pte病人溶栓治疗相对禁忌症

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作者：张梦，初级药师，泾阳县人民医院

指导老师：张莉 西安交通大学第二附属医院药学部

不可忽视的“沉默杀手”

——肺血栓栓塞的溶栓、抗凝治疗

肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞（PTE）、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等，其中PTE为肺栓塞的最常见类型。引起PTE的血栓主要来源于下肢的深静脉血栓形成。

PTE的主要治疗原则是：呼吸循环支持、抗凝与溶栓。

哪些PTE患者需要溶栓治疗呢？首先需要对患者进行危险分层。

PTE危险分层主要基于患者血流动力学状态、右心室功能（RVD）及心肌损伤标志物等指标进行综合评估，以便于对PTE患者病情严重程度进行准确评价，从而采取更加个体化的治疗方案。血流动力学不稳定的PTE为高危；血流动力学稳定的PTE，可根据是否合并RVD和心脏生物学标志物异常将PTE患者分为中危和低危。

表1 PET患者危险分层

危险分层	休克/低血压	影像学 （右心室功能不全）	实验室指标 （心肌肌钙蛋白水平升高）
高危	+	+	+/-
中高危	-	+	+
中低危	-	其一为阳性或均正常
低危	-	-	-

治 疗

1. 一般支持治疗

• 呼吸支持  经鼻导管或面罩吸氧，但要注意机械通气造成的胸腔内正压会减少静脉回流，加重RVD；尽量避免气管切开，以免溶栓或抗凝过程中发生局部大出血。
• 循环支持  血管活性药物的应用对维持有效的血流动力学至关重要。我国PTE诊治指南中推荐，去甲肾上腺素仅限于急性PTE合并低血压的患者，可以改善右心冠脉的灌注；肾上腺素可用于急性PTE合并休克的患者；多巴酚丁胺和多巴胺可用于心指数较低的患者。

2.溶栓治疗

对于高危PTE患者，溶栓是一线治疗。溶栓的时间窗一般是14d以内，症状出现的48h内溶栓获益最大，具体时间不做严格规定，推荐越早越好。

溶栓药又称为纤维蛋白溶解剂，为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶则能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。

图1 纤溶系统及其抑制物

我国目前常用的溶栓药物分为三代，第一代（链激酶、尿激酶），第二代（阿替普酶、瑞替普酶），第三代（替奈普酶）。第四代的溶栓药物正在研制中，如PAI-1抑制剂，它具有抑制血小板合成和降低PAI-1浓度的作用，进而升高t-PA的浓度，达到溶栓目标。

	一代		二代	三代
代表药物	链激酶	尿激酶	阿替普酶	瑞替普酶b	替奈普酶b
作用机制	非选择性纤溶酶原激活剂		选择性纤溶酶原激活剂
特点	作用于体循环中的纤溶酶原，容易产生全身性纤溶亢进，出血风险较高。		选择性作用于血栓表面的纤溶酶原，不易产生全身性纤溶亢进，出血较低。
使用方法	负荷量25万U，静脉注射30min，继以10万U/h持续静脉滴注12~24 h。 快速给药：150万U持续静脉滴注2h。	负荷量4400U/kg，静脉注射10min，继以每小时2200U/kg持续静脉滴注2~12h。 快速给药：2万U持续静脉滴注2 h。	50mg持续静脉滴注2 ha。	PTE诊疗与预防指南及药品说明书均未给出用于PTE溶栓的具体剂量。
半衰期	18～83min	＜20min	4～5min	13～16min	20min

表2 不同溶栓药物的特点及在PTE溶栓中的使用

注：^art-PA：指南^[1]指出低剂量溶栓（50 mg）与说明书推荐剂量（100 mg）相比疗效相似，而安全性更好，但临床用药时仍需注意剂量的超说明书用药问题。^b药品说明书及指南均未推荐用于PTE的溶栓治疗。

溶栓前应注意仔细评估患者的溶栓禁忌证。

绝对禁忌证	相对禁忌证
结构性颅内疾病	收缩压＞180mmHg
出血性脑卒中病史	舒张压＞110mmHg
3个月内缺血性脑卒中	近期非颅内出血
活动性出血	近期侵入性操作
近期脑或脊髓手术	近期手术
近期头部骨折性外伤或头部损伤	3个月以上缺血性脑卒中
出血倾向（自发性出血）	口服抗凝治疗（如华法林）
	创伤性心肺复苏
	心包炎或心包积液
	糖尿病视网膜病变
	妊娠
	年龄＞75岁

表3 PTE溶栓禁忌

3.抗凝治疗

指南^[1]推荐，临床高度可疑急性PTE，在等待诊断结果过程中，建议开始应用胃肠外抗凝治疗（UFH、LMWH、磺达肝癸钠等）[2C]。对于急性高危PTE患者，首选UFH进行初始抗凝治疗，以便于及时转换到溶栓治疗。

3.1 UFH

对于接受溶栓的患者，考虑到溶栓相关出血风险，溶栓后可先应用UFH抗凝，然后再切换到LMWH、磺达肝癸钠、利伐沙班等，每2～4小时测定1次APTT，当其水平＜正常值的2倍，即应开始规范的抗凝治疗。

APTT监测	静脉泵入UFH的初始剂量及调整剂量	下次APTT测定的间隔时间
治疗前检测基础值	初始剂量：80U/kg静脉注射，继以18U·kg-1·h-1静脉滴注	4～6h
＜35s（＜1.2倍正常值）	予80U/kg静脉注射，继以静脉滴注剂量增加4U·kg-1·h-1	6h
35～45s（1.2~1.5倍正常值）	予40U/kg静脉注射，继以静脉滴注剂量增加2U·kg-1·h-1	6h
46～70s（1.5~2.3倍正常值）	无需调整剂量	6h
71～90s（2.3~3.0倍正常值）	静脉滴注剂量减少2U·kg-1·h-1	6h
＞90s（＞3.0倍正常值）	停药1h，继以静脉滴注剂量减少3U·kg-1·h-1，恢复静脉滴注	6h

表4 UFH的实验室监测及剂量调整

3.2 LMWH

药品	使用方法（皮下注射）	注意事项
依诺肝素	100U/kg，1次/12h或1.0mg/kg，1次/12h	单日总量不＞180mg
那屈肝素	86U/kg，1次/12h或0.1ml/10kg，1次/12h	单日总量不＞17100U
达肝素	100U/kg，1次/12h或200U/kg，1次/d	单日总量不＞18000U
磺达肝癸钠	①5.0mg（体质量＜50kg），1次/d ②7.5mg（体质量50～100kg），1次/d ③10.0mg（体质量＞100kg），1次/d

表5 LMWH在PTE中的用法用量

对于绝大多数中低危急性PTE患者，如果抗凝治疗选择胃肠外给药，推荐使用LMWH或磺达肝癸钠（1A）^[2]，用药前注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。

3.3 口服抗凝

图2 PTE治疗中胃肠外抗凝转换为口服抗凝

当口服抗凝治疗开始时，没有口服NOAC禁忌证的PTE患者，优先推荐使用NOAC（1A）^[2]。

3.4 抗凝疗程

抗凝的标准疗程至少3个月，3个月后再评估，是否进行延展期抗凝。

抗凝期间，出现VTE复发（出现新的血栓/原有血栓再进展），首先积极寻找原因：①患者内在因素：合并恶性肿瘤，遗传性易栓症等；②治疗相关因素：抗凝治疗不规范（用量不足、擅自减量或停药等）。

图3 PTE抗凝治疗过程中血栓进展/复发的抗凝治疗方案调整

对于偶然发生的PTE，一般无明显症状，目前是否抗凝存在争议。若存在VTE进展危险因素或复发风险，建议给予至少3个月的抗凝治疗。

5.介入治疗

经导管碎解和抽吸血栓，放置下腔静脉滤器（建议应用可回收滤器，一般不考虑永久应用下腔静脉滤器）。内科无效或介入失败的急性高危PTE，可考虑行肺动脉血栓切除术。

参考文献

1. 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志,2018,98(14):1060-1087.

2. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). European Heart Journal (2019) 00, 1-61.

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