作者：席霖枫 张竹 谢万木 翟振国
单位：首都医科大学 中日友好医院呼吸中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 国家呼吸疾病临床研究中心；中日友好医院呼吸中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 国家呼吸疾病临床研究中心
引用本文: 席霖枫, 张竹, 谢万木, 等. 静脉血栓栓塞症年度进展2022 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2) : 187-191. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221211-00962.
静脉血栓栓塞症（VTE）包括肺血栓栓塞症（PTE）及深静脉血栓形成（DVT），国内PTE的病死率与国际水平相当，是全球疾病负担的重要组成部分，在呼吸系统疾病中占据着重要的地位。近年来关于VTE的研究进展迅速，尤其体现在VTE预防方案及诊断策略、危险分层及治疗策略、不良预后及并发症等方面。国内外研究者已逐渐认识到其作为一种慢性多系统疾病，全流程的诊治及随访有待进一步规范。本文就2022年国内外VTE领域的最新进展进行综述，以期为未来方向提供更多的循证医学证据。
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）及深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），是全球重大健康问题之一。VTE是一种多因素疾病，具有临床表现隐匿，临床表型异质，危险因素混杂，治疗决策困难，并发症发生率高等特点，往往需动态监测及定期规律随访。近年来，关于VTE的预防、特定病种及重症患者的救治、危险分层动态评估以及并发症的识别与管理等备受关注。
多种危险因素可能单独或共同导致VTE的发病，大致可分为急性及亚急性诱发因素，或者基础性以及获得性危险因素［1］。准确评估相关危险因素，制定有效的VTE预防措施至关重要，尤其是存在特定VTE风险因素或既往VTE病史的患者，这将能最大限度地降低VTE的社会负担。VTE预防策略的重点在于有效识别和预防可能发生的致命性PTE及预测治疗相关严重出血的风险，采用相关风险评分模型及出血风险评分模型有助于临床医生筛选能获得最佳预防收益的患者，进而制定个体化预防策略［2］。
在对内科住院患者进行血栓预防时，权衡延长血栓预防的时间以及可能造成的相关出血风险增加至关重要。一项研究对内科住院患者延长血栓预防的出血风险和病死率之间的关系进行了事后分析，发现只有发生大出血事件的患者事后全因病死率显著增加，而临床相关非大出血事件并不总是与全因病死率有关［3］，这提示临床医生对于因急性内科疾病住院的患者应延长血栓预防时间，即使其出现了临床相关非大出血事件，也不应轻易停止预防性抗凝。而在我国这一结论仍应谨慎实践：我国住院内科患者的大出血事件和临床相关非大出血事件与全因病死率之间有无相关性？我国风险获益的平衡点应如何设置？如在VTE预防期间发生临床相关非大出血事件是应停止抗凝，减量抗凝还是继续原剂量抗凝？如果既是VTE高危人群又是高出血风险患者，如何选择VTE预防方案？未来仍需大样本及严格的随机对照研究来探索适合我国住院患者的VTE预防方案，这对更新基于风险获益分析的抗栓指南推荐策略具有重要的指导意义。
新型口服抗凝药物是骨科大手术患者首选的VTE预防药物，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是妊娠期女性和围产期VTE预防的首选药物［2］，但具体预防剂量仍需进一步研究证实。一项多中心随机对照研究发现对于存在VTE病史的妊娠期及围产期女性，固定的低剂量LMWH是预防妊娠相关复发性VTE事件的合适剂量［4］。一项针对接受腹腔镜手术的结直肠恶性肿瘤患者的研究探索应用LMWH预防（7±2）d后使用利伐沙班延长预防的有效性和安全性，最终发现利伐沙班延长预防可在降低结直肠恶性肿瘤患者术后VTE发生率的同时，并未显著增加术后出血风险［5］。
重症监护室（intensive care unit，ICU）患者由于合并多种VTE危险因素，发生血栓事件的风险高达13%~31%，指南推荐大多数患者应在ICU入院后24 h内接受VTE预防，未行血栓预防与VTE风险和病死率显著升高有关。然而现实世界中VTE的预防情况参差不齐，目前已通过开发多种VTE风险评估工具、设置电子卡控及临床决策支持系统等方法提高VTE规范预防率。一项大规模研究数据表明临床医生更容易遗漏年轻患者的VTE预防，而设立专门负责ICU质控的医疗领导能优化VTE的预防［6］。我国各地医院也在开展VTE防治体系建设相关工作，并进一步深化其信息化应用［7］。正在开展的随机试验将针对临床决策支持的质量改进干预是否可提高VTE预防的有效率，降低住院患者VTE风险进行深入探索［8］，而这些数据也将为加强VTE预防提供现实依据。未来仍需进一步的研究，探索我国特定病种患者（包括ICU、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤）的VTE患病率、预防率及相关危险因素，进一步完善VTE高危患者的全程监管。
PTE临床表现不特异，易被漏诊或误诊，PTE遗漏或延迟诊断均可能会造成严重的后果。出于对漏诊PTE的恐惧，临床上存在过度应用计算机断层扫描肺动脉造影（CTPA）检查的现象，这可能导致了PTE的过度诊断。为了规范临床，不同研究提出并验证了疑诊PTE的临床可能性评分，包括Wells评分、改良版Geneva评分、Years原则、PERC标准、PEGeD评分及4PEPS评分等。一项回顾性研究基于大规模数据对不同评分进行评估，发现Years原则、PEGeD联合PERC以及4PEPS评分可安全排除急诊PTE，失败率<1.85%［9］，然而该研究纳入的患者中PTE患病率仅4.5%，能否应用于不同医疗环境仍有待商榷。一项荟萃分析评估了不同医疗环境中临床可能性评分排除PTE的能力，发现不同医疗保健环境应根据各中心情况选择适合的诊断策略，临床疑诊策略在PTE患病率较高的医疗保健环境中的安全性及有效性均会降低，因此临床医生仍需注意权衡［10］。另外，这些策略在特殊人群包括妊娠期女性、老人及儿童［11］中有待进一步验证及改良。
目前已公认D-二聚体检测在疑似PTE诊断中具有较高的排除诊断价值，然而其诊断特异度不佳，感染、肿瘤等疾病状态均可能导致其升高。有研究发现就诊于急诊科的恶性肿瘤患者中，高于10倍参考上限的高浓度D-二聚体数值仍与PTE的诊断和预后有关，可能有助于风险评估［12］。未来仍需在特殊人群中寻找D-二聚体的最佳校正方法及其界值。
PTE的危险分层策略至关重要，不同的危险分层预后不同，而相应的分层结果决定了患者的治疗场所及初始治疗方案。对于血流动力学稳定的中危及低危组PTE患者，如何能早期发现其临床恶化的可能性并针对性地进行升级治疗至关重要。一项多中心前瞻性的研究以5 d内临床恶化为终点，发现超声心动图提示的右心室扩张、右心室收缩功能减低可预测患者不良预后，预示可能需要接受进一步干预的患者［13］。右心室功能在PTE危险分层中具有重要意义，但目前简化版PTE严重程度评分（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）未包含右心室功能的评估。一项多中心前瞻性研究针对低危患者，以5 d内临床恶化为终点，发现即使经sPESI评估为低危，仍有约12%的PTE患者在未来5 d内会出现临床恶化。因此，即便是临床评估为低危的PTE患者，如有化验或检查提示其右心室功能异常，仍应密切监测，警惕其临床恶化［14］。然而目前仍缺乏公认的右心室评估方案，简单易操作的定量诊断依据及能准确反映疾病严重程度的特异性右心室参考指标。未来仍需进一步研究中危及低危PTE患者短期出现临床恶化的原因及危险因素，以尽早识别及处理。
PTE患者病情复杂，合并症多，治疗方面存在一定困难及矛盾，尤其是针对特殊人群如高龄、肾功能不全、恶性肿瘤人群，以及特殊情况如心脏呼吸骤停、合并高出血风险等。我国开展的PTE注册登记研究（China pulmonary thromboembolism registry study，CURES）是一项真实世界研究，针对合并肾功能不全的PTE患者进行了深入探讨，发现临床中LMWH是此类患者常用的抗凝药物，但临床医生常未根据肾功能进行个体化的调整，这可能与患者的院内相关出血风险有关［15］。
高危PTE患者易猝死，中危PTE患者存在病情加重风险。因此，为了能及时对急性危重症PTE患者做出最佳的治疗策略，早在2012年马萨诸塞州总医院首次提出肺栓塞救治团队的概念（pulmonary embolism response team，PERT）［16］，我国也在2017年成立了PERT联盟［17］。PERT通常由来自不同学科的专家团队组成，包括急诊科、心脏科、呼吸科、（介入）放射科、心胸外科、血管外科等。根据每家医院的具体情况，不同学科专家占比不同。PERT流程往往包括PERT激活、数据收集、咨询专家等各阶段，通过实时讨论做出相应决策。随着PERT模式的发展，其理念逐渐扩展到PTE诊治及随访的各阶段，强调多学科协作及全流程患者管理。2019年欧洲肺栓塞指南推荐建立多学科肺栓塞救治团队［18］，我国也在2022年发布了《急性肺栓塞多学科团队救治中国专家共识》［19］。有研究指出引入PERT有助于缩短PTE患者的ICU住院时间，增加ECMO和CDT等前沿治疗的应用，降低PTE患者病死率，减少住院时长［20, 21］，但不同研究关于PERT对患者预后的影响仍存差异［22］。另外，PERT可能导致医疗决策延迟、专家时间利用率低等问题［23, 24］，因此需要进一步研究，尤其是随机对照试验等高质量研究，探讨PERT模式能否改善临床实践及PTE患者预后［25］。
血流动力学稳定的PTE患者如在抗凝期间出现血流动力学恶化，可考虑行肺动脉血栓切除术或经皮导管介入溶栓治疗［26］。有研究发现经导管介入治疗可降低中高危PTE患者的病死率，减少并发症（包括大出血），并降低30 d再入院率［27］。目前多项研究正在探索这类患者的治疗策略，包括PEITHO［28］、HI-PEITHO［29］、EXTRACT-PE［30］、SUNSET［31］等，但最佳治疗措施仍有待进一步循证医学证据的支持。
近年来，组学技术及生物信息技术的发展加深了我们对VTE发生发展机制的理解。与临床实践经验相符，VTE具有多种临床表型，不同表型之间存在的差异可以部分解释不同患者对同一治疗的反应的差异。有研究将PTE分为单纯的PTE及DVT相关性PTE，通过对比孤立性PTE患者（96例）与DVT相关性PTE（276例）或孤立性DVT（160例）患者的急性期血浆蛋白质，应用高通量蛋白质组学、机器学习和生物信息学等方法，发现不同VTE表型之间的蛋白质分子标志物存在重叠及差异，单纯PTE患者（不合并DVT）的病理生理学过程可能与DVT相关性PTE不同，更可能合并慢性呼吸系统疾病和动脉粥样硬化性疾病［32］，提示炎症及免疫反应在其中可能参与一定的作用。
血小板可通过触发炎症和凝血过程，促进静脉系统血栓形成。但关于血小板在不同VTE亚型中的作用尚不清楚，一项研究基于机器学习方法对541例VTE患者的靶向血浆蛋白谱数据进行分析，旨在确定与血小板释放物相关的血浆蛋白特征在不同VTE亚型间的区别。最终发现与单纯DVT相比，释放的不同血小板蛋白有助于急性PTE血浆蛋白的差异调节，这可能与不同的血小板活化模式有关［33］。
我国CURES研究也提示不同临床表现的VTE患者存在不同的临床表型。研究发现有无晕厥的PTE患者临床特征存在差异，基于主成分分析的聚类分析方法，我们发现存在晕厥症状的PTE患者可分为4种不同的临床表型，其中具有更快脉搏及呼吸频率的亚型住院期间病死率更高［34］。未来针对我国的PTE患者仍需进行进一步的临床表型研究，从不同角度探求我国PTE患者的表型，以预测可能存在不良预后的患者。
VTE后并发症包括VTE复发、慢性血栓栓塞性肺病（chronic thromboembolic pulmonary disease，CTEPD）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）及血栓后综合征等，近年来关于VTE后并发症尤其是不良预后的患病率、危险因素及诊治策略等方面颇为重视。对于初次发病且无主要危险因素的患者，是否进行延展期抗凝仍未知。无主要危险因素这一组患者存在很大的异质性，包括短时危险因素、持续危险因素及无诱因患者。一项多中心前瞻性研究发现在初次VTE事件后停止抗凝的患者中，根据个体因素复发风险强度调整后的复发风险因素分类能更好地区分低复发风险患者（包括女性雌激素暴露）和高复发风险患者［35］，但关于复发研究的数据均基于欧美人群，其个体的危险因素及合并症与亚洲人群相比可能存在较大的异质性，因此仍需进一步针对我国复发性PTE展开进一步的研究。
近年有研究针对PTE队列行长期随访发现其发病后6个月到3年，高达50%的PTE患者常存在持续性或进行加重的呼吸困难和机体生理功能减退的表现［36］。部分患者通过临床、实验室化验及超声心动图等检查综合评估后可诊断为肺栓塞后功能受限（post-PE impairment，PPEI），如合并有影像学证据证实的慢性机化性血栓，可诊断为CTEPD。研究报道74%的PTE患者在1年复查CTPA时发现存在残余血栓［37］。一项多中心研究（FOCUS研究）随访急性PTE患者2年，发现PPEI累计发病率达16.0%，而CTEPH达2.3%［38］。PADIS研究针对无诱因的PTE患者进行了长达8年的随访，最终发现CTEPH的累积发生率为2.8%，可能的危险因素有高龄，狼疮抗凝物抗体，PTE起病及6个月随访时较重的血栓阻塞程度及较高的肺动脉压力［39］，但尚缺乏针对CTEPD的相关危险因素研究。部分患者在诊断急性PTE后可能已经存在持续性的灌注缺损，但由于症状隐匿，未完善影像学检查以明确CTEPD的诊断，因此，不伴肺动脉高压的CTEPD发生率可能被低估［40, 41］。明确不伴肺动脉高压的CTEPD的诊断具有重要的临床意义，既有助于规范PTE的随访，也可早期识别CTEPH高危患者。尽管如此，目前尚缺乏CTEPD确切的流行病学数据，也无针对CTEPD的最佳筛查及诊断策略。
近年来在国内外VTE领域专家的不懈努力下，VTE的预防、诊断及危险分层、治疗与随访管理策略较前更加规范。CURES研究也证实在真实世界的临床环境中，基于危险分层的治疗策略与住院期间病死率下降有关［42］。然而，目前仍缺少特殊人群及特定病种的VTE细致研究，尤其是合并心肺疾病及恶性肿瘤的患者，复合病及共病与VTE之间的相互影响仍是下一步研究的重点。另外，在2022年欧洲肺动脉高压指南更新肺循环血流动力学标准后［43］，VTE后CTEPD及CTEPH的流行病学数据及筛查随访策略亟待更新及研究。
参考文献（略）
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