一 维生素K2安全性
（一）动物试验的安全性评估
2015年Ravishankar联合印度、中国台湾地区和美国药理和食品科学研究人员完成了人类营养补充的天然维生素K2 (MK-7)的安全性评估。研究评价Wistar大鼠口服MK-7的安全性,测定了急性毒性、亚急性毒性和遗传毒性。结果显示无论是雄性或雌性大鼠口服MK-7剂量2000 mg/kg,并没有造成中毒症状。亚急性毒性试验也证实了大鼠长期喂食MK-7 (90天)的安全性和耐受性,生化、血液、尿液参数以及组织病理学均未见毒性反应。遗传毒性试验和致突变试验是由鼠伤寒沙门菌株Ames试验、彗星实验、微核实验完成,试验表明服用MK-7后细胞是安全的、DNA无突变。本结果表明人类食用MK-7是安全的。
(二)血液凝固方面的试验
由于社会民众和很多医务人员对维生素K的认识停留在凝血方面,很多人对服用维生素K2有促进凝血的顾虑。科研人员当然对这方面也非常重视,专门进行了维生素K2对血液凝固方面的临床试验。结果显示,便用维生素K2剂量超过40 mg/天(这个剂量是一般服用剂量的500 ~ 1000倍) ,没有与任何类型高凝状态相买的副作用报告。
动物和临床研究都支持维生素K2没有异常凝血活性。一项研究表明,给予大鼠维生素K2剂量为250mg/公斤体重/天,共10天,结果:凝血功能或血小板聚集都没有明显变化;一项临床研究显示, 29例老年骨质疏松症患者(平均年龄78.7岁)给予维生素K2(餐后30分钟口服15mg/次,每日3次),共12周,监测对于凝血平衡的任何变化。结果: 12周后所有凝血指标都保持在正常范围之内，另一项绝经后妇女补充维生素K2(45mg/天)和维生素D: (1ug/天)对骨密度和血液凝固实验。结果:凝血和纤维蛋白溶解都增加,但仍保持在正常范围之内、仍保持平衡,没有观察任何不良反应。
2012年Vermeer指出,由于主要的维生素K缺乏症是因血液凝固受损而出血,人们常认为高剂量摄入维生素K可能会增加血栓的风险。这显然是不正确的。维生素K依赖性凝血因子完全羧化(是最大的促凝活性)是必不可少的,维生素K代谢的目的在于满足最高优先的目标,即在饮食维生素K供应不足的情况下,维生素K优先被重要的威胁生存的凝血功能所利用.过量的维生素K摄入不能导致更多的凝血因子羧化。这也被其研究所数以千计的受试者服用高剂量维生素K几年的事实所证明。即使在任何受试者中用最敏感技术(内源性凝血酶活性, ETP)都没有发现血栓形成倾向增加。
服用维生素K2的注意事项
临床上,有些患者服用华法林一类的抗凝药,它的作用机制是拮抗维生素K的作用,如果大量摄入维生素K会干扰这一类药物的治疗作用。
另一方面,长期使用华法林会使患者体内维生素K的作用被长期抑制,导致骨丢失加速、骨量减少，广泛的心血管钙化,从而再次证明维生素K对骨骼健康和血管健康是重要的,如果在服用维生素K2的同时,使用抗凝血药物,建议找医生进行咨询,制订合理的治疗方案。
目前建议使用新的抗凝血药,同时使用维生素k2防治骨质疏松症和血管钙化。可以从下面三种新的抗凝药物选一种使用:阿哌沙班(Apixaban),利伐沙班(Rivaroxaban)和达比加群酯(dabigatran etexilate)
阿哌沙班是由辉瑞和施贵宝共同研发的针对房颤引发脑卒中患者使用的新型抗凝药物。利伐沙班是一种口服,具有生物利用度的Xa因子抑制剂,其选择性地阻断Xa因子的活性位点,且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa),在凝血级联反应中发挥重要作用。
达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物,它是凝血酶的抑制剂(DTIs),用于预防非瓣膜性房颤患者的脑卒中和全身性栓塞。达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果,同时较少发生药物相互作用,无药物食物相互作用,无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。
三 选择适合自己的维生素K2补充剂
2014年英国天祥集团科学监管咨询办事处主任Nigel Baldwin指出,来自纳豆的维生素K2的定义,已经获得欧盟新资源食品审批委员会的批准(2009 / 345 /EC) : “维生素K2 (甲基萘醌类)是一种维生素K来源,按照欧盟指令2001/15/EC和/或欧盟法规(BC)1925/2006,可以作为新资源食品配料投放于欧盟市场”维生素K2主要是指MK-7。
在日本和亚洲其他地区,使用药理剂量的维生素K2(MK-4) 45mg作为骨质疏松症的治疗。欧洲食品安全局(EFSA)已批准维生素K的健康声明,指出“膳食摄入维生素K与维持正常骨骼之间已建立起因果关系”。
2016年中国国家卫生计生委第8号公告中正式批准将维生素K2作为营养强化剂新品种。
目前在国内外市场上见到的维生素K2产品有两种:人工合成的MIK-4和天然发酵得到的MK-7,两种产品在生产工艺、使用剂量和生物效价有较大的不同。
（一）MK-4与MK-7的区别
维生素K2也称甲基萘醌(Menaquinone ) ,通常用英文字母MK来表示,它由一组化合物组成,共有14形式,别是MK-4, MK-7, MK-8, MK-9等。目前市场上最常见维生素K2包括合成的甲萘醒-4 (MK-4)和天然的甲萘醌-7 (MK-7) 。
两者有明显区别: MK-7是维生素K2中活性最强大、作用最持久、最安全、但其成本价格昂贵。MK-4价格比较便宜,因生物活性弱于MK-7故服用剂量较大。
所有维生素K2在基本结构上相似,都有一个萘醌环,但异戊二烯侧链长度不同。
侧链短吸收好、生物活性差、但侧链太长,吸收就变得较差。因此,中等长度侧链的甲萘醌-7 ( MK7)是最优质的,它已被证明具有好的吸收率、最高生物活性,且在口服摄入后在血液中具有较长的半衰期,从而能够在较长的时间周期内发挥它的作用。
在日本一项试验中,研究人员给10位健康的日本女性给药, MK-4 (60ug; 135 nmol )或MK-7 (60ug;
92mmol) ,连续3天测其血浆中的维生素K2含量。结果表明、服用MK-4受试者血浆中没有测到维生素K2。而服用MK-7受试者血浆中,则发现明显维生素K2的增加。研究人员由此得出结论,使用较小的剂量(60ug),MK-4不能迅速达到有效血药浓度。
MK-7和MK-4的另一个不同点是两者的侧链长短不同,表现为两种维生素K的半衰期不同。MK-4的半衰期较短,而MK-7较长。也就是说MK-7在血液中发挥作用的时间较长。可见, MK-4另一大缺点是这种合成形式的维生素K2在血液中的治疗水平不会保持很久,通常只有几个小时。为了全天候让合成的MK-4在血液中保持有效的水平,每隔几个小时周期性给药是必要的。
而MK-7能够比人工合成的MK-4在血液中有效地停留更长时间。而且,每天1次MK-7的补充就足够了。
维生素K2的不同生产工艺
目前,市面上的维生素K2主要通过化学合成、微生物合成及由纳豆枯草芽孢杆菌发酵法获得。化学合成的维生素K2主要为MK-4,而MK-7主要通过天然发酵法得到。
1.化学合成法
化学合成法是最早推出的维生素K2生产方式。1994年, Hamamura等申请了甲蔡醌-环戊二烯加合合成法生产维生素K2的专利。该方法尤其适于高收率地合成维生素K2。此后,该方法又得到了进一步改进,维生素K2收率可达80%-90%。但该方法生产的维生素K2主要为MK-4,生物利用度较低。
2微生物合成法
该方法是通过以煮熟的大豆为固体培养基培养微生物生产维生素K2。该方法大大简化了生产工序并改善劳动条件,减少环境污染,同时也有利于资源开发和综合利用,而且发酵产生的维生素K2是具有生理活性的MK-7。但是该种方法的发酵生产效率低下、成本较高、周期也较长。
3.纳豆枯草芽孢杆菌深层液体发酵法
以两种纳豆枯草芽孢杆菌菌株作为亲本菌株,经过菌种优化后,获得天然维生素K2高产菌株。使液体发酵生产天然维生素k2(MK-7)量获得大幅度的提高,并且活性也得到保证。目前这种发酵法获得维生素k2的工艺是世界上最好、最先进的工艺。
MK-4和MK-7均是维生素K2，两者的分子结构略有不同。大众可以根据上述介绍的不同点结合自身的情况加以选择服用。
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