ptetention

作者：米玉红 来源：中华急诊医学杂志

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急性肺栓塞已经受到广泛重视，在发病机制、诊断、鉴别诊断及治疗等方面有了更加深入的研究，尤其是在预防及治疗方面成为研究的热点，但依然存在很多争议。本文就近些年来在急性肺栓塞的诊断、危险分层及治疗等方面的相关研究进行汇总。

肺栓塞高发病率、高病死率、高致残率成为全球普遍关注的焦点

肺动脉血栓栓塞症(pulmonary thrombembolism，PTE)简称肺栓塞，作为静脉血栓栓塞症(venous thrombembolism，VTE)的一部分，其发病率位居第3位，仅次于急性冠脉综合征及脑卒中，病死率仅次于肿瘤和急性心肌梗死，近年的文献报道中大约10％的急性PTE患者死于初次诊断的3个月内。PTE可以发生在很多基础疾病之上，分布于全院内科、外科、妇产科等多个二级学科，常被误诊为急性冠脉综合征、肺炎、胸膜炎、心功能不全等疾病，现阶段因对PTE的认识水平参差不齐，仍存在误诊或漏诊。

美国每年新发VTE病例65万至70万患者，其中约有1/3为PTE患者，每年死于VTE患者多达25万至30万；来自中国的研究资料显示：16972182例住院患者中确诊PTE 18206例，年发病率为0.1％，其中男性多于女性，中年以上为主，南方地区发病率低于北方地区，病死率约8.7％；而相对于高发病率而言，在PTE的预防方面非常不乐观：来自中国的11个省市19家医院的RAMP研究，共入组1247例ICU/CCU患者研究发现57.3％具有两个以上的VTE危险因素；采取指南中推荐的VTE预防措施的比例平均为CCU22.7％、ICU16.9％，其中重庆达到80％、南京50％、成都45％、广州30％、沈阳18％、北京15％。对于特定人群组的研究发现，综合ICU中深静脉血栓(DVT)发生率27％；骨科手术DVT发生率40％- 60％。

来自中国40个中心共纳入了607例老年急诊住院患者的另一项AMEP研究，发现VTE总的发生率为9.7％(其中DVT发生率7.3％、PTE发生率2.1％、PTE与DVT同时存在的发生率为0.5％)，其中59.3％发生在第一周；75％发生在前二周；6.6％患者死亡，其中36.6％患者死于住院3周之内。PTE发展为慢性栓塞性肺动脉高压(chronic thromboemobolism hypertention, CTEPH)的发生率报道不一，结果因是否接受有效地干预、是否纳入了无症状的CTEPH而存在很大的差异。2004年Chest的一份研究显示急性 PTE患者，2年CTEPH发生率为3.8％；2006年Chest的一项调查结果显示，CTEPH发生率为9.1％。抗凝3～6个月总的病死率0.2％～0.4％/年。肺动脉收缩压(SPAP)可以作为判断PTE患者预后的非常重要因素，研究显示SPAP大于50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)并在最初几周治疗后无缓解者，为预后不良的高危因素(尤其是复发PTE患者)。

不容忽视的是尽管在PTE的诊断意识方面存在很大的差距，但是的确存在漏诊与过诊并存的现象。急性PTE典型的表现就是其症状、体征的“不典型”性，所以认 识不到会出现漏诊，而过于强调其不典型性会导致过度检查甚至会面临着不必要的检查带来的风险。故主张在接诊急诊就诊的患者时，必须结合PTE的临床评分 (如Well评分、Geneva评分等)来判断PTE的诊断可能性。

急性肺栓塞患者的危险分层

原有的对PTE的分类如“大块PTE、次大块PTE、非大块PTE”目的是强调脱落血栓堵塞的面积，但是单纯通过脱落血栓直径来反映栓子对机体的危害程度显然存在一定的缺陷，对于心肺储备功能差的患者即便是很小的血栓也可能会出现很明显的症状。为了更全面从病理生理角度对急性PTE的危险程度进行评估，强调脱落的血栓对机体的影响程度，2008年欧洲心血管病协会(European Society of Cardiology，ESC)提出PTE新的分类方法并一直沿用至今：依据是否伴有血液动力学障碍分为高危、非高危组；非高危组又以是否合并右室功能不全或存在心肌细胞受损证据分为中危和低危组。高危组PTE定义为存在血液动力学障碍或伴有低血压状态(如SBP<90mmHg或降低40mmHg持续15min或需要血管活性药物维持)。

2011年AHA再次补充了无脉或持续心动过缓(HR<40次/min伴有休克症状或体征)；中危组PTE(2008年ESC称之intermediate-risk group，2011年AHA称之为submassive group)定义为血液动力学稳定(也称为normotensive group)，但存在右室功能不全(right ventricular dysfunction，RVD)和/或BNP、TNI升高等证据者；低危组PTE患者定义为不伴有血液动力学障碍或右室负荷过重及心肌损伤等表现者。三组患者中，低危组PTE患者因危险程度及恶化可能性均比较低，可以无需住院治疗；高危组PTE患者属于危险程度最高、病死率最高的一组患者；中危组PTE患者属于血压正常、住院患者比例最高，貌似病情“很稳定”，但急性期仍会有3％-15％出现恶化甚至死亡事件的发生，所以主张高危组PTE患者和中危组PTE患者的急性期应予住院观察及治疗。

2014年ESC指南在原有的基础上将PESI及sPESI纳入危险分层，主要是在2008年ESC指南中原有的中危组中细分为中低危和中高危组，即在PESI III-IV级以上或sPESI>1时，伴有RVD和BNP、TNI升高三者均存在的情况下定义为中高危；而PESI III-IV级或sPESI>1时，RVD、BNP、TNI升高三者中任何一项阳性时定义为中低危组，在治疗上没有过多推荐。

溶栓治疗在急性肺栓塞患者治疗上的研究现状

高危组PTE患者

基于高危组PTE患者病死率高达15％- 60％，且起病1h内死亡可以达65％，2h内死亡可以达80％，所以高危PTE患者在不存在禁忌证的情况下应积极给予溶栓治疗，以尽快解除右心室梗阻、恢复肺灌注、改善心肺功能、提高生存率，因为溶栓治疗较抗凝治疗在改善右室功能及恢复肺灌注方面具有相当大的优势，Goldenberg等研究还发现，溶栓治疗可以减少儿童深静脉血栓形成后的栓塞后综合征的发生率。

中危组PTE患者

中危组PTE患者在接受溶栓还是抗凝治疗已经争论了四十余年。对于中危组PTE患者抗凝治疗被推荐一线用药，是基于溶栓治疗出血风险较抗凝治疗高(有报道会增加2.6倍)，出血发生率13％～36％，甚至会面临着致命性出血如颅内出血的风险。但是由于溶栓带来的近期及远期效果显而易见，所以指南中建议对于中危组PTE患者可以考虑选择性溶栓。一项前瞻性研究再次为中危组PTE是否接受溶栓治疗提供了重要线索：该项研究涉及162例中危组PTE患者，入院时均常规给予抗凝治疗，其中18例患者观察期间出现血液动力学不稳定，被迫给予溶栓治疗后继续抗凝治疗，结果发现18例经过溶栓治疗的PTE患者在半年内超声心动图显示肺动脉压明显下降，而另外144例接受抗凝治疗的患者中39例患者出现了肺动脉压力的升高。似乎可以得出初步结论：随着观察时间的延长，接受溶栓治疗患者远期的效果远远优于短期症状的改善。虽然该项研究得出了阳性结果，但该项存在一定的局限：单中心、大多数经过肺动脉CT确诊、缺少基础的右室收缩压 (RVSP)、左室舒张压及右心导管等基线数据。

肺血栓的治疗选择

面对中危组肺栓塞患者，临床医师面临着两难的抉择：一边是致死性血栓栓塞，一边是致死性出血。选择性给予中危组PTE患者溶栓治疗可以改善短期及远期表现。但是近期一项肺血栓栓塞症溶栓治疗相关研究(PEITHO)的结果，强调了对中度死亡风险患者进行风险分级并密切监护的重要性，并且显示在血流失代偿时再采取溶栓是相对安全的一种治疗选择。该研究对来自76个中心的1006例合并右心功能不全、心肌肌钙蛋白增高的急性肺血栓栓塞患者随机采用抗凝+溶栓治疗，或抗凝+安慰剂治疗。主要研究终点为治疗7d内出现死亡或血流失代偿。研究表明，溶栓组13/506(2.6％)的患者在治疗7 d内出现死亡或血流失代偿，而这一比例在安慰剂组中为28/499(5.6％)，二者差异具有统计学意义。安慰剂组血流失代偿比例为25 /499(5％)，或可解释两组在主要研究终点上的差异。

排除了大出血风险增高的患者之后，溶栓组患者出血风险仍然较高，是单纯抗凝治疗组的10倍(2.0％ VS．0.2％)。该研究明确了无低血压病史但存在心肌损伤和右心功能不全的急性PTE患者的死亡风险，抗凝治疗的低病死率为该研究的主要发现。治疗7d内，各种原因引起的死亡风险降低(溶栓治疗组为1.2％，安慰剂组为1.8％，其中还包括了出现血流失代偿时紧急采取的溶栓治疗的患者)。在这项研究中，仅17/500(3.4％)采用了抗凝血剂+安慰剂治疗的患者需要紧急采用溶栓治疗。该方法并不会增加大部分患者大出血的风险，尤其是出血性卒中的发生。

近期一项来自于非选择性的注册研究报道溶栓会增加病死率的报道。另一项研究心旨在降低出血风险的方法，为将年龄75岁或以上患者的纤溶药物剂量减半，从而使得大出血和蛛网膜下腔出血的发生率由原来的9.1％和0.5％分别下降为6.3％和0.2％，但该项研究是基于急性心肌梗死而非PTE患者。对于血压正常的急性肺血栓栓塞患者应该选择哪种治疗方案，目前仍缺乏最终的答案，PEITHO研究强调了对中度死亡风险患者进行风险分级并密切监护的重要性，并提出中危组PTE患者在血流失代偿时才采用紧急溶栓治疗可降低整体病死率。任何治疗方案都有风险，我们的目标是以风险最低的疗法获得最好的疗效。MAPPET- 3研究中，肝素作为初始治疗中危组PTE患者中23％延迟溶栓(如初始抗凝治疗无效或观察期间出现血流动力学不稳定)，与早期接受溶栓治疗的患者相比病死 率差异无统计学意义。

残余血栓对肺循环的远期影响使得中危组肺栓塞患者的溶栓治疗仍需关注

一项汇总了29篇有关急性PTE后残余血栓的研究，最终对资料较为齐全的4篇进行分析，结果显示：急性PTE后残存血栓存在的几率分别为8d 87％、6周68％、3个月65％、6个月57％、11个月52％，并证实了残存血栓与CTEPH的明确关系，也无疑为临床医师继续探讨溶栓治疗指征的选 择提供非常有力的依据。

合并右室功能不全的中危肺栓塞患者可能获益于溶栓治疗

研究发现合并右心衰竭的PTE患者的病死率是不合并右心衰竭PTE患者的2倍以上，RVD是决定中危组PTE患者预后的独立危险因素。一项随机、前瞻性研究结果发现，将中危组PTE患者随机分为抗凝治疗组及溶栓治疗组，结果发现住院期间大出血的发生率分别为抗凝组2.85％、溶栓组5.4％；微量出血发生率分别为11.4％及29.7％，两组出血的发生率差异无统计学意义；抗凝组14.2％患者死亡，其中8.5％死于复发的PTE、5.7％死于不可逆转的RVD；溶栓治疗无一例死亡(P=0.055)。随访6个月的观察发现，抗凝组17％死亡，其中11.4％死于复发的PTE、5.7％死于不可逆转的RVD；溶栓治疗无一例死亡(P=0.027)。研究显示，与抗凝治疗相比，溶栓治疗在更容易使急性中危组PTE患者的右心功能尽快稳定，并获益于持续6 个月各项指标的改善。

相关检查

目前用于判断右室功能不全及心肌细胞受损的相关检查如，①超声心动图：如右室舒张末内径扩大>30mm，或右室舒张末内径/左室舒张末内径(RV/LV)大于0.9即提示右心室扩张。②肺动脉CT造影(CTPA)：CTPA可以客观显示出RV/LV大于0.9可视为右室扩张。⑧脑钠肽(BNP)：BNP是体现心室壁扩张或心室功能不全非常敏感的指标，与TNI相比，BNP与NT-proBNP具有更高的敏感性和阴性预测值，但是特异性及阳性预测值较低，分别为12％～25％。④TnT和TNI：作为心肌细胞受损或坏死非常敏感及特异标记物，在急性PTE患者中50％升高，TNI升高与患者死亡明确相关的(OR=5.24；95％CI：3.28-8.38)，与急性期主要不良事件相关(OR=7.03；95％CI：2.42-20.43)。但是由于TNI或TnT在中危组PTE患者远低于高危组PTE患者且基于有限的数据及现有的检测手段，TNI或TnT尚不能成为识别中危 PTE患者危险分层的依据。⑤脂肪酸结合蛋白(FABPs)：急性心肌缺血后30min即会升高，6h达到高峰。研究显示H-FABPs在非高危组PTE患者中可以提供预测价值。

溶栓治疗药物及时机的选择

治疗窗：尽管48h内溶栓治疗效果最佳，目前仍以发病或急性加重14 d内均可以给予溶栓治疗；药物选择：r-tPA与尿激酶效果相当；用法：欧美国家100 mg/2 h内输注；王辰等一项多中心研究证实中国PTE患者50 mg与100 mg相比效果相当，出血风险低。适应证：有所变动的是复苏术后不再是溶栓治疗的禁忌证，但是心搏骤停原因不明患者心肺复苏时禁止溶栓治疗。因为大型RCT表明原因不明的院外心脏骤停患者溶栓治疗与病死率下降无关；对于注定开胸手术会带来非常大风险的情况下，溶栓治疗同样适用于右室存在漂浮血栓的患者。

肺栓塞相关研究的热点问题

近期手术、既往有卒中或颅内占位性病变

术后1周和1～2周接受溶栓治疗，患者大出血发生率分别为大于50％和20％。美国胸科医师学院(ACCP)指南将近期手术(不包括近期的脑部或脊椎手术或外伤)作为溶栓的相对禁忌证，术后2周出血风险显著降低；颅内肿瘤接受溶栓治疗时，脑出血的风险取决于肿瘤的类型和部位。临床病理学研究表明转移性黑色素瘤自发性颅内出血的风险为50％，少突神经胶质瘤为29.2％，脑膜瘤为2.8％；近期局部缺血性卒中：根据ACCP和ESC指南局部缺血性卒中后3个月或6个月内是溶栓治疗的禁忌证。一项卒中后3个月内发生PTE患者接受溶栓治疗的研究表明未增加ICH的发生率。故推荐患者术后1周内出现大面积PTE，推荐应用机械方法处理。术后1～2周内溶栓风险可能取决于手术性质。近期局部缺血性卒中不是溶栓治疗的绝对禁忌证，但没有数据量化卒中后溶栓治疗时间窗。特定的颅内占位性病变，例如脑膜瘤，也不影响溶栓治疗的决策。

急性脑梗死

患者由于反常栓子横跨卵圆孔未闭(PFO)导致同时出现卒中和PTE者很罕见。急性PTE患者随后出现卒中(1％～10％的病例)更常见，而且PTE是卒中 后2-4周最常见死因。由于卒中后早期低、中剂量肝素与出血转变相关，所以卒中指南建议推迟抗凝治疗，房颤合并局部缺血性卒中患者2周后进行抗凝，但对于合并PTE患者抗凝治疗的意见不统一。英国卒中指南推荐近端DVT或PTE时予以抗凝，而AHA指南不推荐中至重度卒中患者进行初始抗凝治疗，故应评估患 者的风险．获益比，但常规做法是对所有的脑梗死和PTE患者进行抗凝治疗。PTE患者伴有原发性出血性卒中或近期显著出血转化时，可考虑下腔静脉(IVC)滤网植入和推迟抗凝。

静脉滤器植入

如果急性PTE患者存在抗凝禁忌证或1个月内需要暂停抗凝治疗时应植入可回收IVC滤器。一项关于400例近端DVT患者接受抗凝治疗的随机对照试验表明植入IVC滤器可减少后续PTE的发生率，然而对病死率没有影响H3I。回顾性分析国际协作PTE注册数据发现IVC植入与大面积PTE患者90d病死率降低相关，虽然只有10％的患者植入IVC滤器和1/3的患者接受溶栓治疗。另一项关于DVT相关的PTE患者可取出式IVC滤器植入 (PREPIC-2)的大型RCT研究发现IVC植入对PTE复发、并发症或病死率没有影响。所以一般急性PTE限制使用IVC滤器，只在少数存在抗凝禁 忌证患者中使用。目前证据不支持次大面积PTE和近端DVT患者常规放置下腔静脉滤器。如果存在放置指征时则优先选择可回收式滤器。

超声辅助溶栓

主要分为两种：①导管介入超声溶栓术，即低频高能量通过导管的能量传送直接在血管内消融血栓，该方法能够有效地逆转中危组肺栓塞的右室功能不全；②体外治疗性超声辅助溶栓：将超声探头置于体表血栓形成处相对应的部分，超声头不接触血栓，经皮发生超声，经过水囊、集体组织等媒介传递，聚焦于血管内血栓，同时联合溶栓药物和(或)微泡声学造影剂介导消融血栓，现有研究认为其有增强药效及减少并发症的作用。研究初步显示对于中危组患者，超声溶栓治疗有较好的疗效及 较高的安全性，但是此研究样本量偏小，尚待有更多大样本量的研究去证实。局限及缺点在于给药时间，常需要15～24 h；大多数医院未开展，花费高；相关研究少。对于高危PE患者，溶栓治疗是一线治疗方案，如有溶栓禁忌证，可根据实际情况选用手术取栓术及导管介入下碎栓 或局部溶栓治疗。尚缺乏临床证据支持超声溶栓治疗的有效性及安全性。

药物遗传学研究在华法令剂量使用上的指导价值

CYP2C9 和VKORCl基因的研究证实了遗传药理学研究与华法令应用剂量有一定的相关性，解释了达到治疗剂量时个体使用华法令剂量存在明显差异的原因。其潜在的益处是能够通过遗传药物学指导临床对华法令剂量的调整。但是COAG的一项多中心的RCT研究却得出了新的结果，该项研究入组了1015例患者，在治疗的最初5d是基于药物遗传学指导和临床数据，然后在后面的4周内，患者和医生均在双盲状态下使用华法令的剂量，观察指标是达到INR治疗达标。结果发现，种族和华法令应用在剂量差异具有统计学意义，黑人在药物遗传学指导组达标方面略短于临床数据指导组，但差异无统计学意义(P>0．05)；非黑人没有显示出达标时间的优势。所以，在指导华法令剂量、尽快达标方面，药物遗传学指导组与临床数据指导组差异无统计学意义，COAG研究并未发现基因遗传指导华法令剂量的应用存在任何优势。

而来自于EU-PACT的一项单盲、多中心、随机对照研究，该项研究入组了455例房颤或静脉血栓栓塞症患者，随机将227例患者分配到基因指导组、228例患者分配到对照组。观察指标是在最初的12周内使用华法令达标(INR维持于2～3)比例及时间，结果发现，INR达标时间在基因指导组占67.4％，对照组60.3％ (95％CI：3.3～10.6；P<0.01)，中位达标时间分别为基因指导组21 d和对照组27 d(P<0.01)；在INR≥4.0的事件发生率方面，基因指导组明显优于对照组(P<0.01)。

新型口服抗凝药物

与传统的抗凝药物华法令相比，新型口服抗凝药具有无需监测、受食物影响小等独特优点得到极大的关注，并被建议用于骨科关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防。虽然近期研究发现利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、依杜沙班等在预防急性危重症患者VTE的有效性方面未显示更大的优势，但是其独特优势可以作为可选择性的抗凝药物。

慢性栓塞性肺动脉高压的最新研究

慢性栓塞性肺动脉高压严重影响者VTE患者的生活质量，是VTE的严重并发症，部分患者可能获益于肺动脉内膜剥脱术(pulmonary endarterectomy，PEA)。CHEST-1实验是一项随机双盲对照研究，主要评价Riociguat在CTEPH的有效性和安全性，基于Riociguat属于可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，利用其可以提高环鸟苷酸的水平并能够协同一氧化氮的扩张血管作用等特点。该项研究纳入了261例没有手术指征的CTEPH患者、手术后持续出现肺高压或复发的肺高压患者，随机分配到实验组和安慰剂组，共观察16周，主要观察终点是6 min步行试验(six-minute walking distance，6MWD)改善情况，次要观察终点是基线的肺血管阻力(pulmonary vascular resistanc，PVR)、NT-proBNP的水平、临床加重时间、Borg dyspnea评分等与安慰剂相比，研究结果显示Riociguat明显改善患者16周后的6MWD(P<0.01)。Riociguat已经得到了美国FDA批准为治疗CTEPH的药物。

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