中国实用内科杂志
实至名归 用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：夏书月
作者单位：沈阳医学院附属中心医院
引用本文：夏书月. 急性肺血栓栓塞症的规范化抗凝和溶栓治疗[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(6): 501-507.
摘要：急性肺血栓栓塞症（PTE）规范化抗凝和溶栓治疗是降低病死率，减少复发率或防止发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的要素之一。一旦确诊急性PTE，需结合患者的临床综合因素进行全面评价、分层、制定规范化、个体化抗凝或溶栓的治疗策略。
关键词：急性肺血栓栓塞症；治疗；抗凝；溶栓
近年研究显示，欧洲、亚洲（中国）、北美急性肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）的病死率逐年下降可能与有效的治疗和早期干预密切相关[1]。同时也不能忽视肺栓塞（pulmonary embolism，PE）过度诊断（节段性或完全不存在），导致分母基数过大出现假性病死率降低的现象。急性PTE临床上遵循的三大要素：“早期识别与诊断、及时抢救与治疗、规范随访与管理”。其中规范化抗凝和溶栓治疗是降低病死率，减少复发或发展成慢性血栓栓塞性肺动脉高压的最关键要素[2]。
从欧洲心脏病学会（ESC）到中华医学会呼吸病学分会（CTS）指南，明确强调对确诊的急性PTE者无论是抗凝还是溶栓都要结合临床全面评价，对患者病情严重程度进行准确评估，并行危险分层，以此针对患者自身情况制定个体化临床治疗策略。因此急性肺血栓栓塞症的抗凝和溶栓是否规范化决定了PTE预后的走向。
根据血流动力学状态、心肌损伤标志物及右心室功能等指标对PTE患者进行综合评估，分为高危、中危或低危。中高危的患者应密切监测，以便及早发现血流动力学恶化，及时抢救。中低危的患者尽管只有右心室功能不全或肌钙蛋白水平升高，但与低危患者相比仍存在较高的早期死亡风险[2-3]。所以通过将患者分为高危、中高危、中低危以及低危这四类人群，临床医生可动态评估PE患者的严重程度从而指导或调整治疗决策。这为规范化治疗做出保障。PTE患者危险分层与处理策略见表1。
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1.1 高危PTE 高危为患者出现休克或低血压状态和右心功能障碍。其中低血压状态定义为收缩压<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或收缩压下降≥40 mmHg，持续时间超过15 min。排除新发生的心律失常、低血容量或感染中毒症所致的血压下降。这些患者仅占急性PTE病例的5%以下。低血压的PTE患者医院早期病死率为25%~65%。
1.2 中危PTE 无休克或低血压但右心功能障碍和（或）心脏生物标志物阳性或简化版肺栓塞严重指数（sPESI）>1的患者为中危。其中，右心功能障碍和心脏生物标志物升高同时存在为中高危；仅有右心功能障碍或心脏生物标志物升高一项异常为中低危。该层患者病死率为5%~15%。
1.3 低危PTE 无休克、低血压且无右心功能障碍或肺栓塞严重指数<1的患者。该层患者早期病死率低于1%。
目前临床常用的抗凝药包括胃肠外抗凝药（普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠），传统口服抗凝药维生素K拮抗剂，以及新型的直接口服抗凝药。
2.1 适应证 一旦确诊急性PTE，如无抗凝禁忌，应尽早启动抗凝治疗；中度及高度临床可疑的急性PTE患者，建议在等待确诊检查时即开始应用胃肠外抗凝治疗，其中包括普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠等；急性PTE患者的初始抗凝推荐应用普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班等；急性PTE患者若长期应用华法林，在应用胃肠外抗凝药物24 h内重叠华法林，调节国际标准化比值（INR）至2.0~3.0，达标后可停用胃肠外抗凝药物；急性PTE若选用利伐沙班或阿哌沙班，在初期需给予患者负荷剂量；若选择达比加群酯或者依度沙班，应先给予胃肠外抗凝药物至少5 d[2-3]。
2.2 禁忌证 （1）对抗凝药过敏者；（2）有明显临床活动性出血者；（3）凝血功能严重异常患者；（4）有出血性疾病的患者，包括血友病、血小板减少性或血管性紫癜；（5）组织器官损伤出血者；（6）妊娠期及哺乳期妇女；（7）其他（遵循不同抗凝药各自药理特点所禁用的事宜）。
2.3 药物及用法
2.3.1 胃肠外抗凝药物及用法 急性PTE的初始抗凝可选用胃肠外抗凝药物，但低分子肝素及磺达肝癸钠要优于普通肝素[2-3]。
2.3.1.1 普通肝素 普通肝素的抗凝作用主要是间接通过内源性抗凝血酶抑制凝血酶和凝血因子Ⅹa。给药方式分为静脉滴注和皮下注射，首选静脉滴注。静脉滴注的剂量是先给予2000~5000 U或80 U/kg，继以18 U/（kg·h）的剂量持续静脉泵入；在首剂24 h内每4~6 h监测活化部分凝血活酶时间（APTT），根据APTT值调整注射剂量，见表2，使APTT在24 h内达到正常值的1.5~2.5倍并继续维持；待病情稳定后，改为每天监测1次。若选择皮下注射，一般先静注负荷量2000~5000 U，然后以250 U/kg的剂量进行皮下注射，每12 h检测1次；调节注射剂量使APTT在注射后6~8 h达到治疗水平。建议需要进行再灌注治疗、有严重肾脏损害（肌酐清除率<30 mL/min）和严重肥胖的PTE患者应用普通肝素，因为其半衰期较短，抗凝易于监测，且鱼精蛋白可快速逆转其作用。
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值得注意的是，普通肝素容易导致肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），是使用低分子肝素的5~10倍[4]。用普通肝素时要密切关注血小板的改变，必要时HIT疑诊患者采用4Ts评分系统预测HIT发生的可能性，4Ts评分方法见表3[5]。将每组所得分数相加，6~8分，高度可能；4~5分，中度可能；0~3分，低度可能。有研究通过对89例疑似HIT患者进行研究，比较4Ts评分系统和HIT专家概率评分系统的诊断性能，发现4Ts评分系统优于HEP评分系统[6]。
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对于HIT高度可能性的患者，在应用普通肝素的第4~14 d内（或在停用普通肝素之前）持续监测血小板计数，至少2~3 d检测1次。若血小板计数下降超出基础值的50%和（或）出现动静脉血栓，应立即停用，并改为非肝素类抗凝药。对于高度可疑或确诊的HIT患者，在血小板计数恢复正常（一般为150×109/L）前，不建议应用维生素K拮抗剂。此外，HIT伴血栓形成的患者，建议使用非肝素类抗凝药，包括阿加曲班和比伐卢定。HIT合并肾功能不全的患者，推荐阿加曲班。病情稳定后（如血小板计数达150×109/L以上），可转为华法林或利伐沙班[2]。
2.3.1.2 低分子肝素 低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ结合进而发挥抗凝作用，并对抗凝血因子Ⅹa因子具有较强的灭活作用。不同种类的低分子肝素剂量不同，大多数依体质量给药。1~2次/d，皮下注射，疗程>7 d，密切监测血小板计数。孕妇或过度肥胖者应监测血浆抗Ⅹa因子活性，依之调整剂量。我国用于PTE治疗的低分子肝素种类见表4。如采用低分子肝素2次/d方案，在注射低分子肝素4 h后，抗Ⅹa因子活性达高峰，再次注射之前降至最低，所以抗Ⅹa因子活性控制目标范围为0.6~1.0 U/mL。肾功能不全者慎用，若需应用则要适当减量并监测血浆抗Ⅹa因子活性。严重肾功能衰竭者（肌酐清除率<30 mL/min），建议静脉应用普通肝素。若大剂量应用普通肝素，APTT仍不达标者，根据测定抗Ⅹa因子的水平指导剂量的调整[6]。
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2.3.1.3 磺达肝癸钠 磺达肝癸钠是选择性Ⅹa因子抑制剂，通过与抗凝血酶特异性结合，发挥抑制作用。磺达肝癸钠的给药剂量由患者体重决定，1次/d皮下注射，无需监测，使用方法见表4[7]。
中度肾功能不全（肌酐清除率30~50 mL/min）者，磺达肝癸钠的剂量需减半；严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）者，切忌使用磺达肝癸钠。与普通肝素和低分子肝素相比，磺达肝癸钠较少发生HIT，可能与磺达肝癸钠不与血小板因子4结合有关[8]。在极少数情况下磺达肝素钠可引发类HIT样改变，其潜在机制尚待阐明。磺达肝癸钠或低分子肝素发生大出血或HIT的风险较普通肝素小，所以首选用于PTE患者的初始抗凝治疗（通常指前5~14 d的抗凝治疗）[9]。
2.3.2 口服抗凝药 目前常用传统口服抗凝药是华法林，新型口服抗凝药包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。
2.3.2.1 华法林 是抗凝治疗中最为常用的口服抗凝药，通过作用于依赖维生素K的凝血因子发挥抗凝作用。胃肠外初始抗凝（包括普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠等）开始后，应依据患者的自身状况及时转换为口服抗凝药物，其中华法林较为常用，其初始剂量建议3.0~5.0 mg，75岁以上和具有高危出血因素的患者起始量应适当降低，建议2.5~3.0 mg，INR达标后规律监测INR，每1~2周1次，推荐值为2.0~3.0（目标值为2.5），病情稳定后可每4~12周检测1次。
口服华法林的患者，如果INR为4.5~10.0且无出血征象，药物减量即可，无需常规应用维生素K；如果INR>10且无出血征象，除停药外，还需口服维生素K；一旦出现出血事件，需立即停用，并依据出血的严重程度，给予维生素K治疗，5~10 mg/次，还可联合凝血酶原复合物浓缩物或新鲜冰冻血，快速逆转抗凝。
2.3.2.2 直接口服抗凝药物 直接口服抗凝药物有两种，一种是直接Ⅹa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等；另一种是直接凝血酶抑制剂，如达比加群，是由达比加群酯经过非特异性酯酶的作用将其转化而成，与凝血因子Ⅱa特异性结合，阻止纤维蛋白的产生，从而发挥抗凝作用。此类抗凝药无需依个体调整剂量，受食物和药物的影响较小，不需常规监测凝血相关指标，较为安全、高效。直接口服抗凝药物的具体用法见表5[10]。
利伐沙班首剂口服需负荷剂量。口服利伐沙班15 mg，2次/d，给药3周。其生物利用度超过80%，2~4 h内血浆浓度可达到高峰，半衰期为7~11 h，主要通过肝脏代谢，33%由肾脏排泄。
阿哌沙班首剂口服需负荷剂量。口服阿哌沙班10 mg，2次/d，给药1周。其生物利用度约为50%，3~4 h可达到最大浓度，半衰期为8~15 h，25%经过肾脏排出体外，可通过肝脏代谢，其代谢产物通过胆汁、肠道等多种途径排泄。
依度沙班或者达比加群，需先给予胃肠外抗凝药物5~14 d后再行使用。依度沙班的推荐剂量是60 mg，1次/d；其生物利用度约为62%，服用后1~2 h达到峰浓度，半衰期9~10 h，35%由肾脏排出体外。达比加群的推荐剂量为150 mg，2次/d，其生物利用度低至6%~7%，用药后2~3 h达到峰浓度，半衰期为12~14 h，主要经过肾脏清除至体外。这是与利伐沙班、阿哌沙班的不同之处[11]。
关于直接口服抗凝药物特异性拮抗剂，目前国内尚未有上市，患者一旦发生出血事件，因其半衰期短，即停即可。必要时可考虑给予凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆等。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的直接口服抗凝药物特异性拮抗剂包括用于逆转Ⅹa因子抑制剂的AndexanetAlfa，和逆转直接凝血酶抑制剂达比加群的艾达司珠单抗（idarucizumab）。但是对于伴有胃肠道肿瘤或严重肝肾功能损害的患者，接受口服抗凝治疗会增加出血风险，目前尚无恰当的方法评估出血风险，口服抗凝治疗的出血高危因素见表6[12]。
2.4 抗凝疗程 所有急性PTE患者均应3个月以上的抗凝治疗，在整个抗凝过程权衡再发PTE风险和出血风险。2018年发布的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》中明确建议：（1）有明确可逆性危险因素的急性PTE，在进行抗凝治疗3个月后，如危险因素去除，需停止抗凝；（2）危险因素持续存在的PTE，抗凝治疗3个月后，应继续抗凝；（3）特发性PTE治疗3个月后，如果仍未发现确切危险因素，同时出血风险较低，建议延展抗凝治疗时间，甚至终生抗凝；（4）特发性PTE治疗3个月后，如出血风险高，结合临床，动态评估血栓复发与出血风险，再决定是否继续抗凝治疗[2]。
指南强调，延展期抗凝治疗的药物通常与初始抗凝药物一致。延展期常用抗凝药物：华法林、低分子肝素，直接口服抗凝药物（利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等）。若患者拒绝抗凝或无法耐受抗凝药物，特别是在用抗血小板治疗的既往有冠心病史的患者，可口服阿司匹林进行深静脉血栓（venous thromboembolism，VTE）二级预防[2]。
溶栓药是将纤溶酶原转化为纤溶酶来主动溶解血栓的药物，因早期血栓消解，使肺动脉压与阻力比值和右心功能障碍得到迅速改善。特别是在前24 h内血栓分解速度远远超过肝素[3]。溶栓治疗能早期使血液动力学参数和右心功能恢复正常，从而降低了病死率，减少复发率。治疗过程多考虑是否存在增加大出血风险的可能性，且对长期病死率和预后的影响尚存争议。
3.1 适应证 溶栓主要适应证是高危［无法解释的休克和（或）持续性低血压状态］和中高危PTE患者［严重低氧血症、弥散性灌注缺陷、严重或恶化的右心功能障碍、PTE相关的心肺骤停、右心房或心室游离血栓和（或）卵圆孔开放］无低血压或休克时，如出血风险较低应考虑溶栓治疗[2-3]。见表7。
对于中危的患者，溶栓治疗争议较多。大量研究表明，溶栓药在改善右心功能和提高生存具有一定优势。一项多中心、双盲、随机对照研究发现，溶栓治疗并未在7 d或30 d内显著降低病死率，大出血的发生率明显升高，但可以防止血液动力学恶化[13]。另一项随机研究证实经过3个月长期随访，溶栓组显示出更好的预后，更高的生活质量和功能负荷[14]。
3.2 禁忌证 溶栓治疗的绝对和相对禁忌证见表8。特别是在相对禁忌证中，要在风险与获益之间的平衡做出治疗决策。绝对禁忌证必须认真评估高危PTE有颅内出血事件发生的可能性。溶栓治疗可轻微增加月经期妇女的出血量，但很少发生大出血。因此，月经期并不是溶栓治疗的禁忌证。尽管孕妇发生大出血的风险很高，但高危PTE孕妇应可用溶栓药物治疗。
3.3 溶栓时间窗及并发症 溶栓时间窗一般是14 d以内，但由于血栓可能存在动态变化，对溶栓的时间窗不作严格要求[2]。2019年《欧洲急性肺栓塞诊断和治疗指南》强调系统性溶栓治疗在症状出现的48 h之内启动溶栓疗效最佳，但是对6~14 d仍有症状的患者进行溶栓仍可获益。
溶栓治疗的并发症见于出血、过敏反应（尤其是使用链激酶时）、栓塞、中风和再灌注性心律失常。最主要的并发症为出血，尤其是颅内出血。动脉瘤、肿瘤、梗塞、创伤、脑部手术、高龄、不受控制的高血压、血液透析、低体重和严重心脏病的患者是出血高风险人群。有研究发现，大出血（需要终止治疗和24 h内输血量>2个单位）的发生率为2%~28%[15]。
用药前应充分评估出血风险，做好配血，输血的准备。同时加强患者病情的观察和护理，避免诊断性的操作如动脉导管和大静脉穿刺（例如常规肺动脉造影）。一旦从静脉进入口出血，则对该区域施加压力将有效地止血。如有严重的出血，应首先停溶栓药物，评估血流动力学变化。大量连续出血可以通过输注冷沉淀控制。如果控制不佳，可以输新鲜的冷冻血浆、血小板悬浮液和抗纤溶药物[16]。
3.4 溶栓药物 最常用的溶栓药是链激酶、尿激酶和重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA，阿替普酶）。其他溶栓药物包括来替普酶，替奈普酶和瑞替普酶。目前对血栓最快溶解效用药物是rt-PA。全身溶栓药物的总结见表9[2]。
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3.5 溶栓药物治疗后的抗凝 在进行链激酶或尿激酶的溶栓治疗时，必须停止抗凝治疗。而用rt-PA溶栓治疗时，没有绝对要求停用抗凝治疗。
中国指南要求溶栓治疗结束后，应监测APTT，每2~4 h检测1次，其水平低于正常值的2倍时，应立即重新开始规范的抗凝治疗。考虑到溶栓相关的出血风险，溶栓治疗结束后，可先用普通肝素抗凝，然后再切换为低分子肝素、磺达肝癸钠或利伐沙班等，更为安全[5]。2019年《欧洲急性肺栓塞诊断和治疗指南》建议当溶栓治疗血流动力学稳定后，高危PE患者可由肠道外抗凝转换为口服抗凝治疗。转换的最佳时机应当根据临床判断进行调整。阿哌沙班或利伐沙班初始（PE诊断后1和3周）给予高剂量，或者转换为达比加群或依度沙班前需要给予最少5 d的肝素抗凝。
3.6 小剂量rt-PA 小剂量rt-PA仍然是PTE最常用的溶栓剂。治疗PTE的批准剂量是在2 h内输注100 mg（标准剂量）。此剂量在老年患者中易引起严重的出血并发症（主要是脑出血）。最近的研究已经表明，小剂量rt-PA（0.6 mg/kg，2 h最大输注50 mg）与标准剂量一样有效，且出血风险更小，更安全[17]。小剂量的长期疗效与标准剂量相似。
目前有观点认为小剂量治疗可被视为中危PTE患者的一线治疗方案。但没有大样本的前瞻性研究来回答全身溶栓药的剂量最低到什么剂量才是有效的、用何种临床参数的改善来调整剂量及小剂量治疗出血风险是高还是低。
3.7 导管定向溶栓 除全身溶栓治疗外，还有一种通过导管进入肺动脉进行定向溶栓治疗，这种治疗方法为导管定向溶栓术。导管定向溶栓术优于全身溶栓治疗，其可以减少右心室张力、改善血液动力学参数、减少严重出血风险。中危PTE患者适合采用这种治疗方法。
导管定向溶栓术研究最多的形式是超声辅助导管溶栓术。Sharifi等[18]近期进行一项回顾性研究，比较半剂量全身溶栓组与超声辅助导管溶栓术组，结果显示两个治疗组收缩期肺动脉压和右心室与左心室比值均显著降低，其中超声辅助导管溶栓术组比半剂量溶栓治疗组下降更快。ESC指南建议导管定向溶栓术可以作为全身溶栓没有改善而行手术取栓术的替代方法[6]。
总之，一旦确诊急性PTE，进行危险分层综合评估，若无抗凝或溶栓禁忌，就应立即启动相应的治疗。无论低危还是高危的患者在治疗过程中都会存在病情加重的风险，所以规范化抗凝和溶栓治疗，才是达到临床疗效的终极目标——治愈的途径。
参考文献（略）
实 至名归
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